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Attuali Strategie Di Trattamento

Come Combattere il Cancro
 
Sono disponibili un numero sempre maggiore di terapie per trattare il cancro del colon-retto. I regimi terapeutici tradizionali includono chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Per il tumore metastatizzato, la terapia mirata ha rappresentato sin dal 2004 un’ulteriore opzione.

Chirurgia

La chirurgia è l’approccio standard negli stadi da I a III del CRC, dove il tumore è considerato ancora localizzato. Per lo più, il chirurgo non si limita a rimuovere solo il tumore ma anche una porzione del colon in cui era localizzato, insieme al grasso circostante e ai linfonodi.101Di norma, le sezioni sane del colon o del retto sono riconnesse alla fine dell’intervento.102 Se ciò non è possbile, il chirurgo eseguirà una colostomia,103 una procedura in cui il colon viene ridiretto verso un’apertura nell’addome chiamato stoma.104 La colostomia è spesso temporanea, fintanto che l’intestino non riprende le funzioni normali.105 Durante il periodo di guarigione si potranno riscontrare episodi di diarrea o stipsi, molto comuni dopo l’intervento, che possono comunque essere alleviati dai farmaci. L’alimentazione sarà un aspetto determinante del percorso post-operatorio, sia ai fini della completa guarigione che di un recupero più veloce.106
 
Gli effetti collaterali più comuni dopo l’operazione, includono:107
 

  • Dolore, controllabile con farmaci
  • Problemi nell’ingerire cibi solidi
  • Sanguinamento o formazione di agglomerati di sangue nelle gambe
E’ normale interagire con diversi medici nei vari stadi del trattamento del tumore del colon-retto, fra cui – per citarne alcuni – oncologi, radioterapisti e gastroenterologi.

 
References
101 “Surgery for Colorectal Cancer.” American Cancer Society. American Cancer Society, 17 Jan. 2013. Web. 11 Jan. 2013. <http://www.cancer.org/cancer/colonandrectumcancer/detailedguide/colorectal-cancer-treating-surgery>.
102  Ibid.
 
103  Ibid.
 
104  Ibid.
 
105  Ibid.
 
106  Ibid.
 
107  “ Surgery for colorectal cancer.” American Cancer Society. American Cancer Society, 17 Jan. 2013. Web. 22 Jan. 2013. <http://www.cancer.org/cancer/colonandrectumcancer/overviewguide/colorectal-cancer-overview-treating-surgery>.

Radioterapia

La radioterapia uccide le cellule neoplastiche con raggi ad alto potenziale. Può essere utilizzata da sola o combinata ad altre terapie, per ridurre la dimensione del tumore prima dell’intervento chirurgico, o per distruggere eventuali cellule neoplastiche residue dopo la chemioterapia.108 Inoltre, la radioterapia può essere impiegata per ridurre la dimensione del tumore dando sollievo al paziente, anche quando il tumore non può essere rimosso.
 
C’è un limite alla quantità di radiazioni che un organismo può ricevere senza provocare danni irreversibili ai tessuti sani. Il medico dovrà tener conto di tutte le esposizioni precedenti a cui si può essere stati già sottoposti prima di illustrare al paziente le opzioni.109
 
Gli effetti collaterali più comuni della radioterapia, includono:110
 

  • Diarrea
  • Ridotto controllo intestinale
  • Nausea
  • Dolore cutaneo
  • Irritazione della vescica o del retto
  • Affaticamento
  • Problemi sessuali

 
References
108  “Colorectal Cancer: Radiation therapy for colorectal cancer.” American Cancer Society. American Cancer Society, 17 Jan. 2013. Web. 11 Jan. 2013. <http://www.cancer.org/cancer/colonandrectumcancer/detailedguide/colorectal-cancer-treating-radiation-therapy>.
 
109  “Understanding Radiation Therapy: Do the benefits outweigh the risks and side effects?” American Cancer Society. American Cancer Society, 14 Nov. 2011. Web. 11 Jan. 2013.
<http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/radiation/understandingradiationtherapyaguideforpatientsandfamilies/understanding-radiation-therapy-questions-to-ask-doctor>.
 
110  “Radiation treatment for colorectal cancer.” American Cancer Society. American Cancer Society, 17 Jan. 2013. Web. 22 Jan 2013. <http://www.cancer.org/cancer/colonandrectumcancer/overviewguide/colorectal-cancer-overview-treating-radiation>.

Chemioterapia

La chemioterapia (comunemente chiamata “chemio”) è un trattamento antitumorale che avviene tramite la somministrazione di farmaci che attaccano e uccidono le cellule neoplastiche.111 Si differenzia dalla chirurgia e dalla radioterapia112 in quanto terapia sistemica, vale a dire un trattamento che si diffonde in tutto il corpo. La maggior parte dei farmaci chemioterapici vengono somministrati in soluzione direttamente in vena, altri invece sono utilizzabili per via orale. Il farmaco viene assorbito e attacca le cellule neoplastiche in tutto l’organismo113
 
Lo sviluppo di nuove chemioterapie si è dimostrato efficace in quanto un numero sempre maggiore di pazienti ha avuto riscontri di successo proprio grazie ai nuovi trattamenti.114 Ci sono molti tipi di farmaci chemioterapici, che spesso vengono associati in combinazioni, in grado di attaccare in modo ancora più aggressivo il tumore. Questo approccio, conosciuto come terapia combinata, può anche ridurre l’eventualità che il tumore diventi resistente al singolo farmaco.115 La terapia combinata può utilizzare farmaci non-chemio come la terapia mirata, che pure è una terapia sistemica e consiste in terapie anti-EGFR e antiangiogeniche. La terapia mirata sarà spiegata in modo più approfondito in questa sezione.
 
La Tabella 2 illustra i farmaci sistemici usati per il tumore del colon-retto,116 che includono la chemioterapia e la terapia mirata.
 
Tabella 2. Terapie sistemiche consigliate dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
 

Nome Generico
Nome Commerciale
Capecitabina
Xeloda®
Floxuridina
-
Fluorouracile (5-FU)
-
Irinotecan cloridrato
Camptosar®
Leucovorin calcio
-
Levoleucovorin
Fusilev®
Oxaliplatino
Eloxatin®
Cetuximab
Erbitux®
Panitumumab
Vectibix®
Bevacizumab
Avastin®
Regorafenib
Stivarga®
Ziv-aflibercept
ZALTRAP®

 
Combinazioni Chemioterapiche Standard117
 
FOLFOX è una combinazione di Oxaliplatino, Leucovorin e 5-FU. Viene somministrato per infusione continua e.v. e ripetuto ogni 2 settimane.
 
mFOLFOX è una combinazione modificata di Oxaliplatino, Leucovorin e 5-FU. Viene somministrata per infusioni continue e.v. e ripetuto ogni 2 settimane.
 
mFOLFOX + Bevacizumab is a combination of Oxaliplatin, Leucovorin, 5-FU and Bevacizumab. It is received through IV continuous infusion and is repeated every 2 weeks.
 
CapeOX è una combinazione di Oxaliplatino e Capecitabina. Viene somministrata per os per 14 giorni e ripetuta ogni 3 settimane.
 
CapeOX+ Bevacizumab è una combinazione di Oxaliplatino e Capecitabina e viene somministrata per os per 14 giorni insieme ad un’infusione e.v. di Bevacizumab per 1 giorno. Si ripete ogni 3 settimane.
 
FOLFIRI è una combinazione di Irinotecan, Leucovorin e 5-FU. Viene somministrato per infusione e.v. e ripetuto ogni 2 settimane.
 
FOLFIRI + Bevacizumab è una combinazione di Irinotecan, Leucovorin, 5-FU e Bevacizumab. Viene somministrato per infusione e.v. e ripetuto ogni 2 settimane.
 
FOLFIRI + Ziv-aflibercept è una combinazione di Irinotecan, Leucovorin, 5-FU e Ziv-aflibercept. Viene somministrato per infusione e.v. e ripetuto ogni 2 settimane.
 
Capecitabina viene somministrata per os per 14 giorni e ripetuta ogni 3 settimane.
 
Capecitabina + Bevacizumab è una combinazione di Capecitabina che viene somministrata per os per 14 giorni e di Bevacizumab somministrato per infusione e.v. per 1 giorno. Questa combinazione è ripetuta ogni 3 settimane.
 
Regorafenib viene somministrato per os per 21 giorni e ripetuto ogni 28 giorni.
 
La chemioterapia può anche essere usata come “terapia neo-adiuvante” per ridurre la dimensione del tumore prima della chirurgia allo scopo di agevolare l’intervento, e può essere nuovamente somministrata dopo l’intervento per attaccare eventuali cellule neoplastiche residue. Il medico curante lavorerà col paziente per definire quale farmaco, o combinazione di farmaci, sarà migliore per il tipo e lo stadio del tumore, e se impiegare la chirurgia.
 
Effetti Collaterali della Chemioterapia
 
La chemioterapia è spesso accompagnata da effetti collaterali poiché questo tipo di farmaci, pur agendo sulle cellule neoplastiche, può anche agire sulle cellule sane. Alcuni dei sintomi più comuni, includono:117
 

  • Anemia
  • Affaticamento
  • Perdita dei capelli
  • Nausea e vomito
  • Problemi al cavo orale, gengive e faringe
  • Problemi al sistema nervoso e muscolare
  • Diarrea
  • Stitichezza
Durante la chemioterapia, i pazienti possono avere effetti collaterali diversi per tipologia, numero e durata.
References
111  “Learning about Chemotherapy Treatment: What is chemotherapy and how does it work?” American Cancer Society. American Cancer Society, 17 March 2011. Web. 11 Jan. 2013. <http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/chemotherapy/understandingchemotherapyaguideforpatientsandfamilies/understanding-chemotherapy-learning-what-is-it-how-it-works>.

112  Ibid.

113  NCCN Guidelines for PatientsTM: Colon Cancer. National Comprehensive Cancer Network, 2012; Version 1.2012: 29. Print.

114  “Learning about Chemotherapy Treatment: What is chemotherapy and how does it work?” American Cancer Society. American Cancer Society, 17 March 2011. Web. 11 Jan. 2013. <http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/treatmenttypes/chemotherapy/understandingchemotherapyaguideforpatientsandfamilies/understanding-chemotherapy-learning-what-is-it-how-it-works>.

115  NCCN Guidelines for PatientsTM: Colon Cancer. National Comprehensive Cancer Network, 2012; Version 1.2012: 29. Print.

116  NCCN Guidelines for PatientsTM: Colon Cancer. National Comprehensive Cancer Network, 2012; Version 1.2012: 32-34. Print.

117  NCCN Guidelines for PatientsTM: Colon Cancer. National Comprehensive Cancer Network, 2012; Version 1.2012: 32-34. Print.

Introduzione Alle Terapie Mirate

Sin dal 2004 sono stati sviluppati nuovi trattamenti chiamati “Terapie Mirate” creati per bloccare o rallentare percorsi cellulari specifici utlizzati dal tumore per la sua sopravvivenza e crescita. Questi nuovi trattamenti sono stati sviluppati grazie ai avanzamenti ottenuti nella comprensione dei processi molecolari che stanno alla base dei tumori, migliorando così le nostre possibilità di trattamento del tumore del colon-retto metastatico.
 
Interferendo con questi percorsi si possono ottenere svariati benefici:
 

  • Le cellule neoplastiche non riescono più a crescere e si “suicidano”, fenomeno chiamato apoptosi
  • I vasi sanguigni che crescono e nutrono le cellule neoplatiche vengono bloccati, fenomeno chiamato anti-angiogenesi
  • I tessuti circostanti il tumore, chiamati “microambiente tumorale”, riescono a mantenere una struttura più normale.

Nel loro insieme, queste tipologie terapeutiche rappresentano una rivoluzione nel trattamento dei tumori, offrendo nuove opzioni e nuove speranze ai pazienti affetti da mCRC.
 

Le terapie mirate sono rappresentate da farmaci in grado di bloccare la crescita e la diffusione del tumore “mirando”, o interferendo con, molecole specifiche che giocano un ruolo chiave nella crescita e nella progressione del tumore.118

 
Se si è affetti da mCRC, il tipo di terapia mirata che si potrà ricevere dipenderà da molteplici fattori, inclusi gli obiettivi specifici identificati nel tumore. In questo modo le terapie saranno più selettive verso le cellule neoplastiche rispetto a quelle normali, riducendo anche gli effetti collaterali dei farmaci chemioterapici.119
 
Le terapie mirate sono state studiate per essere impiegate sia da sole o in combinazione con altre terapie mirate o con forme diverse di chemioterapie utili per trattare il mCRC.
 

E’ opportuno informarsi prima di discutere con il proprio medico sui trattamenti disponibili. E’ importante scoprire quanto più possibile sugli effetti collaterali e sui risultati del trattamento.

 

References
118  “National Cancer Institute Fact Sheet: Targeted Cancer Therapies.” National Cancer Institute at the National Institutes of Health. National Cancer Institute, 5 Dec. 2012. Web. 11 Jan. 2013. <http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted>.

119  “National Cancer Institute Fact Sheet: Targeted Cancer Therapies.” National Cancer Institute at the National Institutes of Health. National Cancer Institute, 5 Dec. 2012. Web. 11 Jan. 2013. <http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted>.

120  ImClone LLC. “Metastatic Colorectal Cancer: FDA-Approved Indication.” Erbitux. Bristol-Myers Squibb Company, 2012. Web. 18 Jan. 2013. <https://www.erbituxhcp.com/pages/metastatic-colorectal-cancer-mcrc.aspx>.

121  Amgen Inc. “Indication.” Vectibix. Amgen Inc., 2012. Web. 18 Jan. 2013. <http://www.vectibix.com/>.

122  “Targeted therapies for colorectal cancer.” American Cancer Society. American Cancer Society, 17 Jan. 2013. Web. 22 Jan. 2013. <http://www.cancer.org/cancer/colonandrectumcancer/detailedguide/colorectal-cancer-treating-targeted-therapy>.

123  Metastatic Colorectal Cancer and KRAS Gene Testing. CancerCare, n.d. Web. 12 Jan. 2013. <http://www.cancercare.org/publications/91-metastatic_colorectal_cancer_and_kras_gene_testing>.

124  Ibid.

125  KRAS Mutation Testing for Colorectal Cancer (CRC). College of American Pathologists, 17 Dec. 2010. Web. 11 Jan 2013. <http://www.cap.org/apps/cap.portal?_nfpb=true&cntvwrPtlt_actionOverride=%2Fportlets%2FcontentViewer%2Fshow&cntvwrPtlt{actionForm.contentReference}=committees%2Ftechnology%2FKRAS_Mutation.html&_pageLabel=cntvwr>.

126  Genentech. “Taking Avastin.” Avastin. Genentech, 2013. Web. 18 Jan. 2013. <http://www.avastin.com/patient/crc/treatment/index.html>.

Terapia Mirata: Trattamenti Antiangiogenici

Nel 2004, la Food and Drug Administration (FDA) ha iniziato ad approvare le terapie antiangiogeniche per il trattamento dei tumori. Queste terapie che interferiscono sulla crescita abnorme di vasi sanguigni che nutrono il tumore, hanno rivoluzionato il trattamento del cancro. Inizialmente le terapie antiangiogeniche bloccavano proteine specifiche del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF); attualmente, le terapie più recenti indentificano molteplici fattori di crescita e percorsi. Oggi esistono tre tipi di terapie antiangiogeniche per il trattamento del tumore del colon-retto metastatico-—anticorpo, proteina di fusione e inibitori delle tirosin-chinasi—disponibili per tre linee di terapie.
 
Drug Targets ALL - FINAL 

Bevacizumab

Bevacizumab (Avastin®) è un anticorpo che lega e neutralizza una proteina chiamata VEGF-A. E’ efficace come trattamento di prima linea del mCRC ed è usato in combinazione con la chemioterapia. Il farmaco ha ottenuto l’approvazioneanche per il trattamento di seconda linea di terapia in combinazione con la chemioterapia. I pazienti ricevono bevacizumab per infusione endovenosa ogni due settimane e possono effettuare il trattamento lo stesso giorno della chemioterapia. I pazienti possono continuare bevacizumab anche dopo aver concluso la chemioterapia laddove la malattia sia sotto controllo e gli effetti collaterali siano gestibili.
 
Drug Targets Bevacizumab
 

Bevacizumab è stato approvato nel 2004 come terapia di prima linea per il mCRC sulla base dei risultati dello studio clinico randomizzato, in doppio-cieco,  controllato, denominato AVF 2107. Questo studio clinico ha coinvolto oltre 800 pazienti ed ha evidenziato come bevacizumab, in combinazione con la chemioterapia, migliora la mediana di sopravvivenza rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia.

 

Nel 2006, bevacizumab è stato approvato come terapia di seconda linea per il mCRC, in combinazione con chemioterapia con FOLFOX, sulla base dei risultati raccolti dallo studio clinico che ha interessato 829 pazienti e denominato E3200. Inoltre, grazie ai risultati dello studio clinico ML18147 che ha coinvolto 820 pazienti, Bevacizumab è stato approvato nel 2013 come trattamento di seconda linea in combinazione con chemioterapie basate, a seconda del primo trattamento, su fluoropirimidine-irinotecan o fluoropirimidine-oxaliplatino.

Ziv-Aflibercept

Ziv-aflibercept (Zaltrap®) è un farmaco mirato conosciuto come proteina di fusione. Questo farmaco è stato creato per agire sui diversi fattori di crescita coinvolti nello sviluppo del tumore e dell’angiogenesi, specificatamente le proteine chiamate VEGF-A, VEGF-B ed una proteina collegata chiamata fattore di crescita placentare (PlGF). Ziv-aflibercept è stato approvato per l’utilizzo nel trattamento di seconda linea del mCRC in combinazione con la chemioterapia (FOLFIRI). I pazienti di norma ricevono lo ziv-aflibercept per infusione endovenosa ogni due settimane in combinazione con la con chemioterapia. Il trattamento continua per tutta la durata della malattia a condizione che gli effetti collaterali risultino gestibili.

 

Drug Targets Ziv-aflibercept

 

L’approvazione di Ziv-aflibercept nel 2012 si è basata sui risultati dello studio clinico randomizzato, controllato, in doppio-cieco, chiamato VELOUR. Questo studio ha coinvolto 1226 pazienti affetti da mCRC dopo progressione di malattia nel corso di, o entro 6 mesi, dalla somministrazione di chemioterapia o chemioterapia più bevacizumab. Lo studio ha evidenziato un miglioramento significativo della mediana di sopravvivenza nei pazienti trattati con ziv-aflibercept in combinazione con chemioterapia con FOLFIRI, rispetto a coloro che avevano ricevuto la sola chemioterapia.

Regorafenib

Regorafenib (Stivarga®), un farmaco mirato somministrabile per os, è un ibitore delle tirosin-chinasi (TKI). Questo tipo di trattamento agisce sulle cellule neoplastiche e sui vasi sanguigni che le nutrono interferendo sui segnali o le vie all’interno delle cellule abnormi. Regorafenib ha come bersaglio i segnali di numerosi fattori di crescita coinvolti nell’angiogenesi tumorale, inclusi i ricettori VEGF, i ricettori dei Fattori di Crescita dei Fibroplasti (FGF), i ricettori del Fattore di Crescita Piastrinico (PDGF), e il recettore dell’angiopoietina TIE-2. Altri bersagii di regorafenib includono RAF, BRAF, RET e KIT. Regorafenib è stato approvato come trattamento di terza linea nei pazienti affetti da mCRC, dopo progressione del tumore o una sua recidiva dopo diversi trattamenti. Regorafenib viene somministrato una volta al giorno, normalmente in un ciclo di 28 giorni, con 21 giorni di terapia e 7 giorni di riposo.

 

Drug Targets Regorafenib
 

Regorafenib è stato approvato nel 2012 in seguito ai risultati dello studio randomizzato, controllato, in doppio-cieco, chiamato CORRECT che ha coinvolto 760 pazienti affetti da mCRC precedentemente trattati con più linee di terapia. I risultati hanno evidenziato un miglioramento significativo della mediana di sopravvivenza globale nei pazienti trattati con regorafenib rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo.

Trattamenti Anti-EGFR

Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è una molecola identificata nelle cellule neoplastiche che contribuisce allo viluppo e alla crescita del tumore. In circa l’80% dei tumori magligni del colon-retto, il segnale EGFR ha un ruolo fondamentale nella progressione della malattia. EGF può anche indurre angiogenesi. I trattamenti anti-EGFR agiscono su questo recettore bloccando il suo segnale e, quindi, impedendo lo sviluppo del tumore.
 
Ci sono due agenti anti-EGFR approvati per il mCRC: cetuximab (Erbitux®) e panitumumab (Vectibix®).
 
Cetuximab è un agente mirato utilizzato in combinazione con la chemioterapia nella prima linea di trattamento di pazienti con mutazione genetica KRAS negativa (wild-type), che esprimono EGFR, nel mCRC.120 E’ stato anche impiegato come agente singolo nei pazienti dopo fallimento di precedenti chemioterapie.
 
Drug Targets Cetuximab
 
Panitumumab è impiegato come agente singolo nel trattamento di pazienti con mCRC che esprimono EGFR che hanno avuto progressione di malattia durante, o dopo essere stati trattati con, un regime di chemioterapia.121
 
Drug Targets Panitumumab
 

Screening di KRAS
KRAS (pronunciato kay-rass) è un gene che agevola i medici nel personalizzare la terapia dei pazienti con mCRC. I test per KRAS individuano le terapie mirate idonee per ogni paziente. Cetuximab e panitumumab sono inefficaci nei tumori con mutazioni del gene KRAS. Nemmeno il 40% dei casi di tumori del colon-retto presenta mutazioni KRAS, mentre il gene KRAS non mutato (noto anche come “wild type”) si trova nel restante 60%. Identificare lo stato di mutazione del gene di KRAS evita spese e tossicità dovute agli inibitori anti-EGFR, che sono del tutto inefficaci nei tipi di tumori del colon-retto con gene KRAS mutato.
 

References
120  ImClone LLC. “Metastatic Colorectal Cancer: FDA-Approved Indication.” Erbitux. Bristol-Myers Squibb Company, 2012. Web. 18 Jan. 2013. <https://www.erbituxhcp.com/pages/metastatic-colorectal-cancer-mcrc.aspx>.

121  Amgen Inc. “Indication.” Vectibix. Amgen Inc., 2012. Web. 18 Jan. 2013. <http://www.vectibix.com/>.

Effetti Collaterali

La maggior parte delle terapie mirate inducono effetti collaterali generalmente più lievi e meglio tollerabili rispetto alla chemioterapia citotossica. Tuttavia, questi effetti collaterali devono essere attentamente monitorati e gestiti.
 
Gli effetti collaterali più comuni negli agenti antiangiogenetici, includono:
 

  • Innalzamento della pressione sanguigna (ipertensione)
  • Proteinuria
  • Sanguinamento e problemi di coagulazione, ritardo nella rimarginazione delle ferite, perforazione gastrointestinale, e, molto di rado, gravi emorragie con rischio di vita.

 

Alcuni degli effetti collaterali che si manifestano con i trattamenti mirati anti-EGFR, includono: 123

 

  • Affaticamento
  • Diarrea
  • Rash cutaneo
  • Ipotensione
  • Problemi respiratori

Sommario Trattamenti

Sommario: Trattamenti per il tumore del colon-retto metastatico in stadio IV
Poiché esistono numerose opzioni terapeutiche per il mCRC, è consigliabile discutere con il proprio medico per individuare quello più indicato per il singolo caso, così che si possano trarre i maggiori benefici possibili.

Indicazioni Future

Biomarcatori Predittivi
Sono in corso numerosi studi clinici intesi ad individuare biomarcatori predittivi (caratteristiche molecolari di un tumore che aiutano ad acquisire informazioni utili per il trattamento di un paziente148) che possano individuare i pazienti con tumore del colon-retto che meglio risponderanno alle terapie antiangiogeniche.
 
Durata dei Trattamenti
Studi attualmente in corso valutano la sequenza ottimale delle combinazioni e la durata delle varie chemioterapie e dei trattamenti mirati.
 
Questi sviluppi potrebbero rivelarsi particolarmente promettenti offrendo ai pazienti il trattamento più efficace, migliorando considerevolmente il risultato.
 

 
References
148  Metastatic Colorectal Cancer and KRAS Gene Testing. CancerCare, n.d. Web. 12 Jan. 2013. <http://www.cancercare.org/publications/91-metastatic_colorectal_cancer_and_kras_gene_testing>.