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Aktuelle Behandlungsstrategien

Wie wir Krebs bekämpfen
 
Es steht eine wachsende Zahl von wirksamen Therapien zur Verfügung, um Kolorektalkrebs zu behandeln. Traditionelle therapeutische Therapieregime umfassen Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie. Bei einem Karzinom, das Metastasen gebildet hat, ist seit 2004 die zielgerichtete Therapie eine zusätzliche Option.

Chirurgie

Eine Operation ist Standard bei KRK der Stadien I bis III, wenn der Tumor als örtlich begrenzt eingeschätzt wird. Oft entfernt der Chirurg nicht nur den Tumor, sondern auch den Teil des Kolons, der den Tumor umfasst und auch das umgebenden Fett und die Lymphknoten. In der Regel werden die gesunden Abschnitte des Kolons oder des Rektums am Ende der Operation wieder angeschlossen. Ist dies nicht möglich, wird der Chirurg eine Kolostomie durchführen, ein Verfahren, bei dem das Kolon zu einer Öffnung im Abdomen, namens Astoma, umgeleitet wird. Die Kolostomie ist oft ein Übergangsverfahren, bis der Darm vollständig geheilt ist. Während der Heilungsphase können vorrübergehend Durchfall oder Verstopfung auftreten, welche nach einer Operation häufig vorkommen und die mit Medikamenten gelindert werden können. Die richtige Ernährung nach der Operation ist wichtig für die Heilung und um den Genesungsprozess zu beschleunigen.
 
Häufige Nebenwirkungen nach der Operation sind:
 

  • Schmerzen, die mit Medikamenten gelindert werden können
  • Probleme, feste Nahrung zu sich zu nehmen
  • Blutungen oder Blutgerinnsel, die sich in den Beinen bilden können
Es ist üblich, mit mehreren Ärzten in verschiedenen Stadien der Kolorektalkrebs-Therapie zu interagieren, einschließlich, jedoch nicht nur, mit medizinischen Onkologen, Radioonkologen und Kolorektalchirurgen.

Strahlentherapie

Strahlentherapie tötet Krebszellen mit hochenergetischen Strahlen. Sie kann allein oder in Kombination mit anderen Therapien verwendet werden, um Tumore vor einer Operation zu verkleinern oder um alle verbleibenden Krebszellen nach einer Chemotherapie zu zerstören. Die Bestrahlung kann auch verwendet werden, um die Tumorgröße zu verringern, um das Wohlbefinden eines Patienten zu steigern, auch wenn der Krebs nicht entfernt werden kann.
 
Die Menge an Strahlung, die ein Körper ohne irreversible Schäden an gesundem Gewebe zu erleiden bekommen kann, ist begrenzt. Ihr Arzt wird bei der Beurteilung der Optionen jegliche vorherige Strahlenexposition berücksichtigen.
 
Häufige Nebenwirkungen bei der Strahlentherapie sind:
 

  • Durchfall
  • Abnahme der Darmkontrolle
  • Übelkeit
  • Wunde Haut
  • Reizungen in der Blase oder im Rektum
  • Erschöpfung
  • Sexuelle Probleme

Chemotherapie

Die Chemotherapie (gemeinhin als “Chemo” bezeichnet) ist die Behandlung von Krebs durch Arzneimittel oder Drogen, die Krebszellen angreifen und töten. Sie unterscheidet sich von einer Operation und der Strahlentherapie dadurch, dass es sich um eine systemische Therapie handelt, eine Behandlung, die den ganzen Körper betrifft. Die meisten Chemotherapeutika werden als flüssige Injektion in eine Vene verabreicht, während andere als Tablette eingenommen werden. Die Medikamente werden mit dem Blut transportiert und greifen Krebszellen im ganzen Körper an.
 
Die Entwicklung von neuen Chemotherapien ist insofern erfolgreich gewesen, als ein größerer Prozentsatz der Patienten auf diese neuen Therapien anspricht. Es gibt viele verschiedene Arten von Chemotherapeutika, und häufig werden die Arzneimittel in Kombination verwendet, um den Krebs aggressiver anzugreifen. Dies wird als Kombinationstherapie bezeichnet, die auch die Wahrscheinlichkeit verringern kann, dass der Krebs gegen ein einzelnes Chemotherapeutikum resistent wird. Eine Kombinationstherapie kann Nicht-chemotherapeutika wie die zielgerichtete Therapie beinhalten, die auch eine systemische Therapie ist und aus anti- EGFR- und antiangiogenen Therapien besteht. Die zielgerichtete Therapie wird in diesem Abschnitt näher erläutert.
 
Tabelle 2 zeigt systemische Medikamente, die gegen Kolorektalkrebs eingesetzt werden, inklusive Chemotherapie und zielgerichtete Therapie.
 
Tabelle 2. Vom National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfohlene systemische Therapien
 

Generischer Name
Markenname
Capecitabine
Xeloda®
Floxuridin
-
Fluorouracil (5-FU)
-
Irinotecanhydrochlorid
Camptosar®
Leucovorin Calcium
-
Levoleucovorin
Fusilev®
Oxaliplatin
Eloxatin®
Cetuximab
Erbitux®
Panitumumab
Vectibix®
Bevacizumab
Avastin®
Regorafenib
Stivarga®
Ziv-Aflibercept
ZALTRAP®

 
Standard Chemotherapie-Kombinationen
 
FOLFOX- ist eine Kombination von Oxaliplatin, Leucovorin und 5-FU. Sie wird durch eine intravenöse Dauerinfusion verabreicht und alle 2 Wochen wiederholt.
 
mFOLFOX ist eine modifizierte Kombination von Oxaliplatin, Leucovorin und 5-FU. Sie wird durch eine intravenöse Dauerinfusion verabreicht und alle 2 Wochen wiederholt.
 
mFOLFOX + Bevacizumab ist eine Kombination aus Oxaliplatin, Leucovorin, 5-FU und Bevacizumab. Sie wird durch eine intravenöse Dauerinfusion verabreicht und alle 2 Wochen wiederholt.
 
CapeOX ist eine Kombination von Oxaliplatin und Capecitabin. Sie wird oral über 14 Tage eingenommen und alle 3 Wochen wiederholt.
 
CapeOX+ Bevacizumab ist eine Kombination von Oxaliplatin und Capecitabin, die oral über 14 Tage zusammen mit einer eintägigen intravenösen Infusion von Bevacizumab verabreicht wird. Sie wird alle 3 Wochen wiederholt.
 
FOLFIRI ist eine Kombination aus Irinotecan, Leucovorin und 5-FU. Sie wird intravenös verabreicht und alle 2 Wochen wiederholt.
 
FOLFIRI + Bevacizumabist eine Kombination aus Irinotecan, Leucovorin, 5-FU und Bevacizumab. Sie wird intravenös verabreicht und alle 2 Wochen wiederholt.
 
FOLFIRI + Ziv-Aflibercept ist eine Kombination aus Irinotecan, Leucovorin, 5-FU und Ziv-Aflibercept. Sie wird intravenös verabreicht und alle 2 Wochen wiederholt.
 
Capecitabin wird oral über 14 Tage eingenommen und alle 3 Wochen wiederholt.
 
Capecitabine + Bevacizumab ist eine Kombination aus der oralen Einnahme von Capecitabin über 14 Tage und einer eintägigen intravenösen Infusion von Bevacizumab. Diese Kombination wird alle 3 Wochen wiederholt.
 
Regorafenib wird oral über 21 Tage eingenommen, gefolgt von einer Woche Pause, dann Wiederholung des 28 Tage-Zyklus.
 
Chemotherapie kann auch für die neoadjuvante Therapie verwendet werden, um den Tumor vor der Operation zu verkleinern und dadurch den Eingriff zu erleichtern, und sie kann nach dem chirurgischen Eingriff verwendet werden, um eventuell noch verbliebene Krebszellen anzugreifen. Ihr Arzt wird mit Ihnen besprechen, welches Medikament oder welche Medikamentenkombination für Sie am besten ist, je nach Art und Stadium des Krebses, und ob operiert wird.
 
Nebenwirkungen der Chemotherapie
 
Die Chemotherapie wird von Nebenwirkungen begleitet, weil, da die Medikamente Krebszellen töten, sie auch gesunde Zellen angreifen. Häufige Nebenwirkungen sind unter anderem:
 

  • Anämie
  • Erschöpfung
  • Haarausfall
  • Übelkeit und Erbrechen
  • Mund-, Zahnfleisch- und Halsprobleme
  • Nerven- und Muskelprobleme
  • Durchfall
  • Verstopfung
Art, Anzahl und Ausmaß der Nebenwirkungen, die während der Chemotherapie erlebt werden, sind von Patient zu Patient verschieden.

Einführung in Zielgerichtete Therapieansätze

Seit 2004 werden neue Therapien, “zielgerichtete Therapien” genannt, entwickelt, um spezifische Zellsignalwege anzugreifen, die von Karzinomen verwendet werden, um zu überleben und zu wachsen. Diese neuen Therapien profitieren von den Fortschritten in unserem Verständnis der molekularen Grundlagen von Krebs und verbessern unsere Fähigkeit, metastasierten Kolorektalkrebs zu behandeln.
 
Durch Eingriffe in diese Signalwege können mehrere Vorteile erzielt werden:
 

  • Krebszellen sind nicht in der Lage, zu wachsen und begehen eine Art Selbstmord, auch Apoptose genannt
  • Blutgefäße, die Krebszellen nähren und wachsen lassen, werden aufgehalten, Antiangiogenese genannt
  • Das Gewebe um den Krebs herum, Tumormikroumgebung genannt, kann eine normalere Struktur aufrechterhalten.

Zusammen stellen diese neuartigen Therapien eine Revolution in der Krebsbehandlung dar, die neue Möglichkeiten und neue Hoffnung für Patienten mit mKRK bietet.
 

Zielgerichtete Krebstherapien sind Wirkstoffe (z.B. Arzneimittel), die das Wachstum und die Ausbreitung von Krebs aufhalten, indem sie gezielt bestimmte Moleküle angreifen oder stören, die bei der Tumorprogression und beim Turmorwachstum eine Rolle spielen.

 
Wenn Sie an mKRK erkrankt sind, hängt die Art der zielgerichteten Krebstherapie, die Sie erhalten, von vielen Faktoren ab, unter anderem davon, welche spezifische „Angriffsziele“ in Ihrem Tumor ermittelt wurden. Auf diese Weise sind die zielgerichteten Krebstherapien so konzipiert, dass sie selektiver eher die Krebszellen als die normalen Zellen angreifen, und so möglicherweise zu weniger Nebenwirkungen als Chemotherapeutika führen.
 
Zielgerichtete Krebstherapien werden auf ihren alleinigen Einsatz, für den Einsatz zusammen mit anderen zielgerichteten Therapien oder in Kombination mit verschiedenen Formen der Chemotherapie zur Behandlung von mKRK erforscht.
 

Informieren Sie sich bevor Sie die Behandlungsoptionen mit Ihrem Arzt besprechen. Es ist wichtig, über mögliche Nebenwirkungen und Behandlungsergebnisse aufgeklärt zu sein.

Zielgerichtete Therapy: Antiangiogene Therapie

Im Jahr 2004 begann die US Food and Drug Administration (FDA), antiangiogene Therapien für die Behandlung von Krebs zu genehmigen. Diese Therapieformen funktionieren, indem sie auf das Wachstum der abnormen Blutgefäße, die Tumoren ernähren, abzielen, und haben die Krebstherapie revolutioniert. Anfangs zielten antiangiogene Therapieformen auf die spezifischen Proteine Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), aber heute zielen die neuesten Therapien auf multiple Wachstumsfaktoren und Signalwege. Heute gibt es drei Arten von antiangiogenen Therapien zur Behandlung von metastasierendem Kolorektalkrebs – Antikörper; Fusionsprotein und Tyrosinkinase-Hemmer-, die in drei Therapielinien erhältlich sind.
 
Drug Targets ALL - FINAL 

Bevacizumab

Bevacizumab (Avastin®) ist ein Antikörpermedikament, das sich an das Protein VEGF-A bindet und es neutralisiert. Es ist als Erstlinien-Behandlung von mKRK wirksam und wird in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt. Das Medikament wird auch als Teil der Zweitlinien-Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen. Die Patienten erhalten Bevacizumab als intravenöse Infusion alle zwei Wochen und es kann am selben Tag wie die Chemotherapie verabreicht werden. Patienten können auch nach Ende der Chemotherapie Bevacizumab weiternehmen, solange die Krankheit unter Kontrolle und die Nebenwirkungen überschaubar sind.

 
Drug Targets Bevacizumab
 

Bevacizumab wurde 2004 als Erstlinien-Therapie bei mKRK zugelassen, auf der Grundlage der Ergebnisse der randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studie namens AVF 2107. Mehr als 800 Patienten nahmen an der Studie teil und es wurde festgestellt, dass Bevacizumab plus Chemotherapie das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zu den Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden, verbessert.

 

Im Jahr 2006 wurde Bevacizumab zur Zweitlininen-Behandlung von mKRK zugelassen in Kombination mit FOLFOX Chemotherapie, auf der Grundlage der Ergebnisse der 829 Patienten der klinischen Studie namens E3200. Bevacizumab wurde im Jahr 2013 als Zweitlinine-Behandlung zugelassen auf der Grundlage der Ergebnisse der klinischen Studie ML18147, an der 820 Patienten teilnahmen, in Kombination mit Fluoropyrimidin-Irinotecan oder Fluoropyrimidin-Oxaliplantin-basierten Chemotherapien, je nach vorherigen Behandlung.

Ziv-Aflibercept

Ziv-Aflibercept (Zaltrap®) ist ein zielgerichtetes Medikament, das Fusionsprotein genannt wird. Dieses Medikament wurde entwickelt, um mehrere Wachstumsfaktoren bei Krebs und Angiogenese anzugreifen, insbesondere die Proteine namens VEGF-A, VEGF-B und ein verwandtes Protein namens Placental Growth Factor. (PlGF). Ziv-Aflibercept ist für den Einsatz als Behandlung in der Zweitlinien-Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie (FOLFIRI) für mKRK zugelassen. Die Patienten erhalten ziv-aflibercept in der Regel alle zwei Wochen über eine intravenöse Infusion zusammen mit einer Chemotherapie. Die Behandlung wird fortgesetzt, solange die Krankheit nicht fortschreitet und die Nebenwirkungen überschaubar sind.

 

Drug Targets Ziv-aflibercept

 

Die Zulassung von Ziv-Aflibercept im Jahr 2012 basierte auf den Ergebnissen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie namens VELOUR. In dieser Studie wurden 1.226 Patienten mit mKRK untersucht, deren Erkrankung während oder innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt einer Chemotherapie oder Chemotherapie plus Bevacizumab weiter fortgeschritten war. Die Studie ergab eine signifikante Verbesserung der medianen Gesamtüberlebenszeit bei Patienten, die mit ziv-Aflibercept in Kombination mit der FOLFIRI-Chemotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die nur eine Chemotherapie erhielten.

Regorafenib

Regorafenib (Stivarga®), eine zielgerichtete Therapie in Tablettenform, ist ein Multikinase-Inhibitor (MKI) oder -Hemmer. Diese Art der Behandlung wurde entwickelt, um Krebszellen und die Blutgefäße, die sie nähren, anzugreifen, indem die chemischen Signale oder Signalwege innerhalb der abnormalen Zellen gestört werden. Regorafenib greift die Signale von mehreren Wachstumsfaktoren in der Tumor-Angiogenese an, einschließlich VEGF-Rezeptoren, Fibroblast Growth Factor (FGF)-Rezeptoren, Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)-Rezeptoren und und den Angiopoietin-Rezeptor TIE-2. Weitere Ziele von Regorafenib sind RAF, BRAF, RET, FGFR und KIT, so dass die Substanz auch die Tumorzellteilung und Signale in der Tumorumgebung hemmen kann. Regorafenib wurde zur Behandlung von Patienten mit mKRK zugelassen, die unter oder nach der Anwendung bisheriger Standardtherapien ein Fortschreiten ihrer Krebserkrankung aufwiesen. Regorafenib wird einmal täglich verabreicht, typischerweise in einem 28-Tage-Zyklus mit 21 Tagen Therapie, gefolgt von einer 7-tägigen Pause.

 

Drug Targets Regorafenib
 

Regorafenib wurde 2012 zugelassen auf der Grundlage der Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie CORRECT, an der 760 Patienten mit mKRK teilnahmen, die zuvor mit mehreren Therapie-Linien behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung der medianen Gesamtüberlebenszeit bei Patienten, die mit Regorafenib behandelt wurden im Vergleich zu denen, die ein Placebo erhielten. Die Ergebnisse dieser Studie wurden in einer weiteren Zulassungsstudie an 204 Patienten, die in Asien behandelt wurden, bestätigt (CONCUR-Studie).

Anti-EGFR-Therapien

Der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (Epidermal Growth Factor Receptor = EGFR) ist ein Molekül, das bei Krebszellen festgestellt wird, das zur Tumorentwicklung und zum Tumorwachstum beiträgt. In etwa 80% der malignen KRK-Tumoren spielen EGFR-Signale eine Rolle bei der Progression der Krankheit. EGF kann auch Angiogenese verursachen. Die Anti-EGFR-Therapie greift diesen Rezeptor an um seine Signale zu stören und somit die Tumorentwicklung zu hemmen.
 
Es gibt zwei gezielte anti-EGFR-Wirkstoffe, die für mKRK zugelassen sind: Cetuximab (Erbitux®) und Panitumumab (Vectibix®).
 
Cetuximab ist eine zielgerichtete Therapie, die in Kombination mit einer Chemotherapie verwendet wird zur First-Line-Behandlung von Patienten, die KRAS-mutationnegativen (Wildtyp), EGFR-exprimierenden mKRK aufweisen. Sie wird auch als Monotherapie bei Patienten eingesetzt, die auf vorhergehende Chemotherapien nicht angesprochen haben.
 
Drug Targets Cetuximab
 
Panitumumab wird als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit EGFR-exprimierendem mKRK verwendet, deren Krankheit während oder nach der Einnahme einer Chemotherapie weiter fortgeschritten ist.
 
Drug Targets Panitumumab
 

KRAS Untersuchungen
KRAS (ausgesprochen Kay-Rass) ist ein Gen, das den Ärzten dabei behilflich ist, die Therapie für Patienten mit mKRK anzupassen. KRAS-Untersuchungen stellen fest, welche zielgerichteten Therapien, für Sie in Frage kommen. Die Medikamente Cetuximab und Panitumumab sind unwirksam bei Tumoren, die Mutationen des KRAS-Gens aufweisen. Rund 40% aller Kolorektalkarzinome haben KRAS-Mutationen, während das nicht-mutierte KRAS-Gen (auch als “Wildtyp” bezeichnet) in den verbleibenden 60% gefunden wird. Den KRAS-Mutationsstatus festzustellen vermeidet unnötige Kosten und Toxizitäten von anti-EGFR-Hemmern, die bei KRAS-mutierten Kolorektalkarzinomen unwirksam sind.

Nebenwirkungen

Die meisten zielgerichteten Therapien haben Nebenwirkungen, die in der Regel leichter ausfallen und besser verträglich sind als bei einer Chemotherapie. Dennoch verursachen sie noch Nebenwirkungen, die sorgfältig überwacht und kontrolliert werden müssen.
 
Nebenwirkungen, die bei vielen antiangiogenen Wirkstoffen vorkommen, sind unter anderem:
 

  • erhöhter Blutdruck (Hypertonie)
  • übermäßiges Protein im Urin
  • Blutungen und Gerinnungsprobleme, verzögerte Wundheilung, Magen-Darm-Perforation, und, sehr selten, lebensbedrohliche Blutungen

 

Einige Nebenwirkungen, die mit EGFR-gezielter Therapie auftreten können, sind, unter anderem:

 

  • Erschöpfung
  • Durchfall
  • Hautausschlag
  • Niedriger Blutdruck
  • Probleme mit der Atmung

Zusammenfasssung Der Therapien

Zusammenfassung: Behandlungen für den Stadium IV metastasierenden Kolorektalkarzinom
Da es viele Behandlungsmöglichkeiten für mKRK gibt, werden Sie und Ihr Arzt zusammenarbeiten, um die richtige Behandlung zu wählen, die Ihnen den größtmöglichen Nutzen bietet.

Ausblick

Prädiktive Biomarker
Es gibt viele laufende klinische Studien um prädiktive Biomarker zu finden (molekulare Eigenschaften eines Tumors, die helfen, Entscheidungen darüber zu treffen, welche Behandlungsform für einen Patienten geeignet ist), die diejenigen Patienten mit Kolorektalkrebs identifizieren können, die am besten auf antiangiogene Therapien ansprechen werden.
 
Dauer der Therapie
Es gibt laufende Studien, die die optimalen Sequenzkombinationen und Dauer der verschiedenen Chemotherapien und zielgerichteten Behandlungen untersuchen.
 
Solche Entwicklungen erscheinen vielversprechend bei dem Ziel, jedem Patienten die optimale Behandlung zuteil werden zu lassen und damit erheblich zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse beizutragen.